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　　2008年11月28日，當(dāng)中科院院士饒子和等人的論文寄到英國《自然》雜志社時，19歲的福建女孩黃燕清還在北京打工。雖然生活拮據(jù)，但她是個愛美的姑娘。

　　論文在兩個月后刊出了。此時，黃燕清的生命已經(jīng)逝去，“兇手”是一場突如其來的疾病——禽流感。惡名昭著的H5N1高致病性禽流感病毒，從一只鴨子，進(jìn)入黃燕清體內(nèi)。

　　饒子和與同事們在論文里談?wù)摰�，正是同一種病毒。他們對這種病毒的研究跨出了重要一步：弄清了病毒的一個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了這種結(jié)構(gòu)的作用——幫助病毒在人體內(nèi)復(fù)制。根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，人們有希望研究出專門藥物，破壞這個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，從而治療禽流感。

　　饒子和解釋：這就像為人們攻擊H5N1病毒“提供一個靶點”。振奮的媒體則難掩喜悅之情，大大小小的報紙都登了新聞：我國禽流感研究取得“重要突破”。

　　不過，印刷在論文上的理論突破，挽救不了黃燕清的生命，也不能阻止在剛剛過去的歲末年初，禽流感給中國社會帶來陰影。只用了1個多月的時間，禽流感病毒就纏上了全國各地的8名患者。在這些得到官方確診的患者中，5人已經(jīng)死亡，1人仍在醫(yī)院里。

　　科學(xué)帶來的振奮，與疾病帶來的恐懼交雜在一起。人和禽流感病毒之間的戰(zhàn)斗遠(yuǎn)沒有結(jié)束。

　　找到一個好“靶子”

　　1997年，H5N1病毒第一次被在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)時，遠(yuǎn)沒有今天這么著名。作為禽類流感病毒的一個變種，人們一度認(rèn)為，它頂多能殺死廣東省的鵝。

　　就在這段時間，剛從國外學(xué)成歸來的生物學(xué)博士饒子和，與H5N1病毒第一次交手。他和哈爾濱獸醫(yī)研究院合作，試圖破解這種病毒內(nèi)部隱藏的秘密之一——核蛋白的結(jié)構(gòu)。

　　這場研究斷斷續(xù)續(xù)，持續(xù)到2006年，這一年，華人女科學(xué)家陶一之在饒之前，破解了H5N1禽流感病毒的核蛋白結(jié)構(gòu)，贏得巨大的國際聲望。

　　人們對H5N1病毒越來越熟悉，也越來越恐懼。2003年，中國大陸第一例人感染禽流感的病例出現(xiàn)。之后發(fā)生的幾十起病例，死亡率高達(dá)60%以上。而防治禽流感的疫苗和藥物研究，卻進(jìn)展緩慢。

　　2006年，被任命為南開大學(xué)校長的饒子和，開始把研究轉(zhuǎn)向另一個領(lǐng)域——H5N1病毒的核酸聚合酶。

　　一個H5N1病毒，由攜帶遺傳信息的RNA、核酸聚合酶以及其他結(jié)構(gòu)性蛋白組成。其中，聚合酶的作用是幫助病毒自我復(fù)制，通常被認(rèn)為是病毒中最重要的蛋白。

　　饒子和的學(xué)生、清華大學(xué)博士婁智勇力圖用通俗易懂的方式，介紹這種重要的蛋白：“禽流感病毒在人體內(nèi)的復(fù)制，離不開這種聚合酶的幫助。如果我們能知道它的結(jié)構(gòu)，并且研究專門的藥物攻擊這個結(jié)構(gòu)，病毒就無法在人體內(nèi)復(fù)制了�！�

　　此前，人們已經(jīng)了解到，聚合酶由PA、PB1、PB2三個蛋白亞基緊緊簇?fù)碓谝黄鸾M成。不過，它們內(nèi)部的真實結(jié)構(gòu)，卻始終在迷霧中。

　　饒子和與同事們一起，開始向這個結(jié)構(gòu)發(fā)起沖擊。他領(lǐng)導(dǎo)著一個由南開大學(xué)、清華大學(xué)和中科院生物物理研究所的學(xué)生組成的聯(lián)合試驗室，與中科院生物物理所研究員劉迎芳領(lǐng)導(dǎo)的課題組合作進(jìn)行研究。

　　要想弄清聚合酶的結(jié)構(gòu)，研究者需要設(shè)備、毅力，以及一點點好運氣。因為直接對病毒進(jìn)行研究具有很高的危險性，他們采用通用的做法，讓細(xì)菌獲得制造病毒蛋白的能力，成為生產(chǎn)病毒蛋白的工廠。

　　首先，研究者將已經(jīng)知道的H5N1病毒RNA中決定聚合酶結(jié)構(gòu)的部分，移植到細(xì)菌中，從而“欺騙”細(xì)菌按照這部分RNA，生成聚合酶的蛋白結(jié)構(gòu)。然后，通過復(fù)雜的技術(shù)手段，人們殺死細(xì)菌，而把專需的蛋白提取出來，進(jìn)行研究。

　　最初，提取的蛋白以很高濃度溶解在溶液里。為了進(jìn)行觀察，還必須在嚴(yán)格的條件下，讓蛋白脫離溶液，長成固態(tài)的晶體。

　　婁智勇介紹，在整個實驗過程中，結(jié)晶是最難實現(xiàn)的步驟，往往決定著實驗的進(jìn)度。因為，要使某種特定蛋白結(jié)晶，需要溫度、濃度等一系列條件都符合某個數(shù)值。為此，在漫長的實驗過程中，實驗人員反復(fù)修改這些條件，經(jīng)過無數(shù)次嘗試之后，才可能獲得結(jié)晶。

　　“如果結(jié)晶一直沒有出現(xiàn)”，婁智勇說：“那只能說明你試的還不夠多”。

　　在這次研究中，生物物理研究所的袁普偉“試的夠多”，最先得到了結(jié)晶。隨后的研究移送到清華大學(xué)結(jié)構(gòu)實驗室進(jìn)行。結(jié)晶被放到一臺專門的儀器上，用X射線照射，射線穿過結(jié)晶形成的光譜被機(jī)器記錄下來，經(jīng)過計算分析后，這部分蛋白的結(jié)構(gòu)就一目了然。

　　據(jù)介紹，PA、PB1和PB2這3個亞基，每個都由一定數(shù)量的氨基酸分子排列成一隊組合而成，每條長鏈的兩端，分別被稱為這個亞基的N端和C端。在2008年8月，饒子和與合作者們初戰(zhàn)告捷，一篇發(fā)表在《自然》上的論文，宣稱他們破解了PB1的N端和PA的C端結(jié)構(gòu)。

　　不過，饒子和介紹，此次被發(fā)現(xiàn)的PA蛋白的N端，重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了上一次。因為經(jīng)過實驗證實，PA蛋白的N端具有一種被稱為“核酸內(nèi)切酶活性”的功能，這種功能在病毒復(fù)制中是不可缺少的。

　　至此，人們終于在H5N1病毒身上，找到了一個“好靶子”。

　　理論到藥的漫漫旅途

　　通過新聞，饒子和看到了剛剛發(fā)生的禽流感病例。這時候，他的團(tuán)隊已經(jīng)掌握了那個殺死病人的病毒的一個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。媒體都相信，這個成就為相關(guān)藥物的研究和開發(fā)提供了“精細(xì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”。

　　可是，他和同事們心里都清楚，要阻止H5N1病毒的惡行，光有靶子是完全不夠的。在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和一種有效的藥物之間，旅途漫漫。

　　婁智勇介紹，病毒中的聚合酶通過與人體細(xì)胞內(nèi)的核酸進(jìn)行結(jié)合，實現(xiàn)病毒自身的復(fù)制。結(jié)合的部分，正是PA蛋白亞基的N端。要想阻止這一過程，需要挑選一種合適的核酸類似物，送入細(xì)胞中。如果這種核酸類似物能比細(xì)胞內(nèi)的核酸更容易與聚合酶結(jié)合，那么，這處結(jié)合位點就會被擋住，聚合酶好像“戴了個口罩”，無法工作。

　　不過，人類常用來制作藥物的有幾千種核酸類似物，即使知道了聚合酶的結(jié)構(gòu)，挑選一種容易與它結(jié)合的核酸類似物，也并不容易。

　　唯一的辦法，還是“反復(fù)嘗試”，沒有捷徑。

　　還在就讀的清華大學(xué)博士研究生趙聰，是饒子和實驗室禽流感藥物開發(fā)的參與者。每天從早到晚，她都穿著白大褂，在實驗室里等待。根據(jù)H5N1病毒聚合酶的結(jié)構(gòu)，她通過計算機(jī)進(jìn)行模擬計算，為備選的核酸類似物打分，然后按照分?jǐn)?shù)高低，一次次將各種核酸類似物加入PA蛋白溶液中，經(jīng)過結(jié)晶，再利用X射線照射取得光譜，來確定這種類似物能不能與N端成功地結(jié)合。

　　新藥研究的速度，通常與能否盡快找到這種類似物有關(guān)。不過，這只是第一步，對于能夠成功堵住聚合酶蛋白的類似物，人們還需要通過毒性測試和活性測試實驗，確定它對人體無害，并且在分子水平上對它進(jìn)行改造，使它盡量不對人體造成更多影響。

　　然后，制成的藥品要經(jīng)過培養(yǎng)細(xì)胞實驗、小動物試驗、大動物試驗以及人體臨床試驗，確定效果之后，才能正式投入使用。

　　趙聰透露，如今，她進(jìn)行的藥品制作實驗已經(jīng)“可以說有所突破”。不過，她不能透露這種“突破”的具體情形。

　　從理論到藥物究竟需要多長時間？饒子和搖搖頭，無法給出有數(shù)據(jù)支持的預(yù)測。雖然也有3~5年制成藥品的情況，但這并沒有普遍性。有時候，一種藥物從開始研發(fā)到問世，要經(jīng)過十幾年甚至幾十年。

　　在那之前，人們?nèi)匀徊坏貌粺o奈地面對禽流感的襲擊。饒子和介紹，目前，針對禽流感并沒有很好的治療方法，治療更多是輔助，痊愈者之所以能戰(zhàn)勝病毒，靠的是自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體。

　　和禽流感病毒“和諧”相處？

　　在人和病毒的賽跑中，并不是只有人類在努力。

　　與流感病毒打交道20多年，饒子和很清楚H5N1病毒極強的變異能力。禽流感病毒的研究者經(jīng)常疲于奔命，很多時候，當(dāng)針對某個變種病毒的藥物還在研發(fā)時，這種病毒已經(jīng)換了副面孔，跑到另一個人身上。

　　不過，饒子和認(rèn)為，這一次的研究成果，有希望帶來一種“廣譜性”的藥物。這是因為，病毒的變異，多半發(fā)生在構(gòu)成病毒外殼的結(jié)構(gòu)性蛋白。而這次研究的目標(biāo)活性酶，屬于病毒內(nèi)部比較穩(wěn)定、很少發(fā)生變異的部分。因此，無論禽流感怎樣變，針對這個部分設(shè)計的藥物，將能夠?qū)Χ鄠�變種的禽流感有治療效果。

　　每當(dāng)周末或者假期，這名大學(xué)校長就會從公務(wù)中抽身出來，扎進(jìn)自己的研究中。在分子和原子的結(jié)構(gòu)之間，他總能發(fā)現(xiàn)許多人不能體會的樂趣。“做校長也有苦惱”，而一旦沉浸在研究里，“這些就全忘了”。

　　幾天前，饒子和的實驗室已經(jīng)和一家疫苗生產(chǎn)公司開始了合作。不過，合作的結(jié)果如何，還尚難確定。在獲得新的突破以前，面對禽流感病毒的猖獗，他和其他人一樣無奈。

　　經(jīng)過幾番較量，他對H5N1病毒的感受有些復(fù)雜。看到新聞里有人因為禽流感而死亡時，他希望自己的研究能再快些，早日提供治療手段。不過，他并不愿意對這種病毒“趕盡殺絕”。

　　“禽流感病毒是自然界存在的”，坐在實驗室里，他這樣評價自己的對手：“我們要把它們從身體內(nèi)趕走，而不是徹底消滅。”

　　在科學(xué)家饒子和的心目中，一種好的藥物，是能夠緩解病毒在人體內(nèi)的擴(kuò)散，保證人在患病的時候不會死亡或受到嚴(yán)重?fù)p傷，而不是立即將病毒殺死。最終的痊愈，還是應(yīng)該靠人體自身形成抗體，將病毒趕出體外。在這個“自然的過程”中，人可能要受點兒苦：發(fā)燒、打噴嚏。不過，他覺得，這是一種“生存的和諧”。

　　說這話的時候，禽流感病毒的又一輪進(jìn)攻，正在慢慢退卻。